Ekspedisi Coronado pada tahun 1540 melalui Mexico tengah dan ke Barat Daya Amerika kontemporari menyatakan bahawa terdapat Querechos, umumnya diakui sebagai nenek moyang Apache Timur, di Llano Estacado, kawasan dataran yang luas di timur New Mexico, Texas barat dan barat daya Oklahoma . Querechos digambarkan sebagai tinggi dan bijak; mereka tinggal di dalam khemah, dikatakan seperti orang Arab, dan mengikuti kawanan bison, dari mana mereka mendapatkan makanan, bahan bakar, peralatan, pakaian, dan penutup tipi—semuanya diangkut menggunakan anjing dan travois. Querechos ini berdagang dengan orang Puebloan pertanian. Hubungan awal adalah aman, tetapi pada pertengahan abad ketujuh belas terdapat perang habis-habisan antara Sepanyol dan Apache. Semasa abad ketujuh belas, penguasaan Sepanyol di Barat Daya telah dikuatkuasakan dengan tuntutan yang sering mustahil ke atas Pueblos yang, pada gilirannya, mendapati diri mereka tertakluk kepada serbuan Apache apabila eksploitasi Sepanyol tidak meninggalkan apa-apa untuk berdagang. Pada masa yang sama, semua orang asli dimusnahkan oleh penyakit yang mereka tidak mempunyai imuniti. Terdapat juga tekanan daripada Ute dan Comanche yang bergerak ke arah selatan ke kawasan yang sebelum ini dipegang oleh Apache. Bukti dokumen menunjukkan bahawa Sepanyol mempersenjatai Comanche untuk membantu dalam usaha mereka yang tidak berjaya untuk menundukkan dan mengawal Apache.

Mescalero cepat-cepat mengambil kudadari Sepanyol, menjadikan pemburuan, perdagangan, dan penyerangan mereka jauh lebih mudah. Mereka juga meminjam amalan perdagangan hamba Sepanyol dan dengan itu memberi orang Sepanyol senjata untuk digunakan menentang mereka dalam penjajah Sepanyol itu, sambil mengambil hamba daripada tawanan Apache, menimbulkan ketakutan di Pueblos bahawa mereka akan menjadi hamba seterusnya yang dicari oleh Apache. Malah, Apache mula kurang bergantung pada perdagangan dengan Pueblos dan lebih kepada serbuan terhadap penjajah Sepanyol.

Walaupun dasar Sepanyol mengadu puak antara satu sama lain, yang kedua bergabung bersama pada tahun 1680 dalam Pemberontakan Pueblo dan berjaya menyingkirkan Sepanyol dari New Mexico. Ramai orang Puebloan, yang telah melarikan diri dari Sepanyol dengan tinggal bersama Apache dan Navajo, pulang ke rumah dan nampaknya corak pemburuan Plains dan perdagangan Puebloan yang lama telah dimulakan semula. Pada tahun 1692 penjajah kembali dan rentak perang dengan Apache dipercepatkan.

Sejarah abad kelapan belas dan awal abad kesembilan belas ditulis dalam darah dan janji yang dimungkiri. Pengkhianatan berleluasa dan perjanjian damai tidak sepadan dengan dakwat yang diperlukan untuk menulisnya. Mescalero secara rutin dirujuk sebagai "musuh, kafir, Apache" dan dipersalahkan untuk hampir setiap bencana yang menimpa penjajah Sepanyol. Kesan sebenar Sepanyol adalah minimum dan Mexico belum lagi sebuah negara merdeka. Sempadan utara Sepanyol Baru telah diamanahkan kepada beberapa askarkekayaan, tentera yang tidak dibekalkan dan terlatih, pedagang upahan, kumpulan mubaligh Katolik yang cemburu, dan orang awam yang berani cuba merampas nafkah dari tanah yang tidak berbelah bahagi. Di tengah-tengah ini, Pemangku Raja Sepanyol berkeras untuk menganggap Apache sebagai kumpulan orang bersatu apabila mereka adalah beberapa kumpulan, masing-masing di bawah kawalan nominal seorang ketua; perjanjian yang ditandatangani dengan ketua seperti itu tidak mengikat sesiapa pun kepada keamanan, walaupun Sepanyol ingin sebaliknya.

Pada tahun 1821 Mexico merdeka daripada Sepanyol dan Mewarisi masalah Apache—sekurang-kurangnya selama beberapa dekad. Perhambaan, di pihak semua pihak, dan peonage hutang mencapai kemuncaknya dalam tempoh ini. Menjelang 1846, Jeneral Stephen Watts Kearney telah menguasai bahagian paling utara sempadan Mexico dan menubuhkan ibu pejabat di Fort Marcy di Santa Fe, New Mexico. Perjanjian Guadelupe Hidalgo pada tahun 1848 secara rasmi menyerahkan sebahagian besar kawasan yang kini dikenali sebagai Barat Daya Amerika kepada Amerika Syarikat dan lebih banyak lagi telah ditambah pada tahun 1853 dengan Pembelian Gadsden, memindahkan "masalah Apache" ke Amerika Syarikat. Perjanjian 1848 menjamin perlindungan penjajah daripada orang India, Mescalero; tidak ada menyebut tentang hak India. Kongres, pada tahun 1867, menghapuskan peonage di New Mexico, dan Resolusi Bersama 1868 (65) akhirnya menamatkan perhambaan dan perhambaan. Walau bagaimanapun, masalah Apache kekal.

Mescalero telahdikumpulkan (kerap) dan diadakan (jarang-jarang) di Bosque Redondo Fort Sumner, New Mexico, sejak 1865, walaupun ejen tentera yang bertanggungjawab ke atas mereka sentiasa mengadu bahawa mereka datang dan pergi dengan kekerapan yang membimbangkan. Empat abad konflik yang hampir berterusan dan kemusnahan akibat penyakit bersama-sama dengan kehilangan pangkalan tanah yang telah mengekalkan mereka semua digabungkan untuk mengurangkan Mescalero kepada beberapa yang menyedihkan pada masa tempahan mereka ditubuhkan.

Akhir 1870-an hingga remaja Abad kedua puluh merupakan masa yang amat sukar, kerana makanan, tempat tinggal dan pakaian yang tidak mencukupi. Walaupun menderita sendiri, mereka menerima "saudara-mara" mereka, pertama Lipan dan kemudian Chiricahua, ke dalam tempahan mereka. Menjelang tahun 1920-an terdapat peningkatan kecil tetapi ketara dalam taraf hidup, walaupun percubaan untuk menjadikan petani Mescalero tidak pernah berjaya. Akta Penyusunan Semula India 1934 mendapati Mescalero tidak sabar-sabar dan mampu sepenuhnya mengawal kehidupan mereka sendiri, pergaduhan yang masih mereka lakukan melalui mahkamah hari ini mengenai isu penggunaan tanah, hak air, bidang kuasa undang-undang dan penjagaan. Walaupun arena perjuangan untuk terus hidup telah beralih dari menunggang kuda ke pesawat Tribal yang kerap melakukan perjalanan ke Washington, Apache masih musuh yang hebat.