Coronadova ekspedicija iz 1540. godine kroz središnji Meksiko i na današnji jugozapad Amerike primijetila je da postoje Querechosi, za koje se općenito smatra da su preci istočnih Apača, na Llano Estacado, golemom ravničarskom području istočnog Novog Meksika, zapadnog Teksasa i jugozapadne Oklahome . Querechosi su opisani kao visoki i inteligentni; živjeli su u šatorima, za koje se govorilo da su bili poput onih u Arapa, i pratili su krda bizona, iz kojih su dobivali hranu, gorivo, alate, odjeću i pokrivače za tipije - a sve je to transportirano pomoću pasa i travoisa. Ovi Querechosi trgovali su s poljoprivrednim puebloanskim narodima. Početni kontakt bio je miran, ali do sredine sedamnaestog stoljeća došlo je do sveopćeg rata između Španjolaca i Apača. Tijekom sedamnaestog stoljeća, španjolska suverenost na jugozapadu provodila se s često nemogućim zahtjevima prema Pueblosima koji su se zauzvrat našli podvrgnuti napadima Apača kada španjolska eksploatacija nije ostavljala ništa za trgovinu. Istodobno su sve domaće ljude desetkovale bolesti na koje nisu imali imunitet. Postojao je i pritisak od Utea i Comanchea koji su se kretali prema jugu u područje koje su prije držali Apache. Dokumentarni dokazi sugeriraju da su Španjolci naoružavali Komanče kako bi pomogli u njihovim neuspješnim pokušajima da pokore i kontroliraju Apače.

Mescalero je brzo pokupio konjeod Španjolaca, čineći njihov lov, trgovinu i pljačku beskrajno lakšim. Također su posudili španjolsku praksu trgovanja robljem i tako dali Španjolcima oružje koje su mogli upotrijebiti protiv njih u smislu da su španjolski kolonisti, dok su uzimali robove od zarobljenika Apača, pobudili strah među Pueblosima da će oni biti sljedeći robovi koje Apači traže. Zapravo, Apači su se manje počeli oslanjati na trgovinu s Pueblosima, a više na napade na španjolske koloniste.

Unatoč španjolskoj politici međusobnog sukobljavanja plemena, potonja su se udružila 1680. u Pueblo pobuni i uspješno uklonila Španjolce iz Novog Meksika. Mnogi puebloanci, koji su pobjegli iz Španjolske tako što su otišli živjeti s Apačima i Navajoima, vratili su se kući i čini se da je stariji obrazac lova i puebloanske trgovine ponovno uspostavljen. Godine 1692. kolonisti su se vratili i tempo rata s Apašima se ubrzao.

Povijest osamnaestog i ranog devetnaestog stoljeća ispisana je krvlju i prekršenim obećanjima. Izdaja je bila raširena i mirovni ugovori nisu bili vrijedni tinte potrebne za njihovo pisanje. Mescalero su rutinski nazivani "neprijateljima, poganima, Apačima" i okrivljeni su za praktički svaku katastrofu koja je zadesila španjolske koloniste. Pravi učinak Španjolske bio je minimalan, a Meksiko još nije bio neovisna država. Sjeverna granica Nove Španjolske povjerena je nekolicini vojnikabogatstvo, neadekvatno opskrbljena i obučena vojska, trgovci plaćenici, ljubomorne grupe katoličkih misionara i neustrašivi civili koji pokušavaju izvući život iz nemilosrdne zemlje. Usred toga, španjolski namjesnici inzistirali su na tretiranju Apača kao ujedinjene grupe ljudi dok su oni zapravo bili nekoliko grupa, svaka pod nominalnom kontrolom poglavara; ugovor potpisan s takvim poglavarom nikoga nije obvezivao na mir, unatoč suprotnoj želji Španjolaca.

Godine 1821. Meksiko je postao neovisan od Španjolske i naslijedio problem Apača—barem na nekoliko desetljeća. Ropstvo, od strane svih strana, i dužnički peonaž dosegnuli su svoj vrhunac tijekom tog razdoblja. Do 1846. godine, general Stephen Watts Kearney preuzeo je kontrolu nad najsjevernijim dijelovima meksičke granice i uspostavio stožer u Fort Marcyju u Santa Feu, Novi Meksiko. Ugovorom iz Guadelupe Hidalga 1848. godine službeno su Sjedinjenim Državama prepušteni veliki dijelovi onoga što je sada američki jugozapad, a više je dodano 1853. kupnjom Gadsdena, prenoseći "problem Apača" na Sjedinjene Države. Ugovor iz 1848. jamči kolonistima zaštitu od Indijanaca, Mescalera; nije bilo spomena o indijanskim pravima. Kongres je 1867. ukinuo peonaž u Novom Meksiku, a Zajednička rezolucija iz 1868. (65) konačno je okončala ropstvo i ropstvo. Međutim, problem s Apacheom je ostao.

Mescalero je biookupljeni (često) i držani (rijetko) u Bosque Redondou Fort Sumnera, Novi Meksiko, od 1865., iako su se vojni agenti zaduženi za njih neprestano žalili da su dolazili i odlazili alarmantno često. Četiri stoljeća gotovo neprestanih sukoba i desetkovanja bolešću, zajedno s gubitkom kopnene baze koja ih je sve održala, u kombinaciji su sveli Mescalere na jadnu nekolicinu do vremena kada je njihov rezervat uspostavljen.

Kasne 1870-e do tinejdžerskih godina 20. stoljeća bilo je posebno teško vrijeme zbog neadekvatne hrane, skloništa i odjeće. Unatoč vlastitoj patnji, prihvatili su svoje "rođake", najprije Lipane, a kasnije Chiricahue, u svoj rezervat. Do 1920-ih došlo je do malog, ali značajnog poboljšanja životnog standarda, iako pokušaji da se Mescalero naprave farmeri nikada nisu uspjeli. Indijski Zakon o reorganizaciji iz 1934. otkrio je da su Mescalero željni i potpuno sposobni preuzeti kontrolu nad vlastitim životima, borbu koju i danas vode kroz sudove po pitanjima korištenja zemlje, prava na vodu, pravne nadležnosti i skrbništva. Iako se arena borbe za opstanak preselila s konja na plemenski zrakoplov koji često leti u Washington, Apači su i dalje strašni neprijatelji.