Chuyến thám hiểm năm 1540 của Coronado qua miền trung Mexico và vào Tây Nam Mỹ đương đại đã ghi nhận rằng có Querechos, thường được thừa nhận là tổ tiên của Đông Apache, trên Llano Estacado, một vùng đồng bằng rộng lớn ở phía đông New Mexico, tây Texas và tây nam Oklahoma . Querechos được mô tả là cao và thông minh; họ sống trong những chiếc lều, được cho là giống lều của người Ả Rập, và đi theo đàn bò rừng bizon, từ đó họ kiếm được thức ăn, nhiên liệu, dụng cụ, quần áo và tấm che tipi — tất cả đều được vận chuyển bằng chó và xe travois. Những Querechos này giao dịch với các dân tộc Puebloan làm nông nghiệp. Tiếp xúc ban đầu diễn ra hòa bình, nhưng đến giữa thế kỷ 17 đã xảy ra chiến tranh toàn diện giữa người Tây Ban Nha và người Apache. Trong thế kỷ XVII, quyền thống trị của Tây Ban Nha ở Tây Nam đã được thực thi với những yêu cầu thường là bất khả thi đối với người Pueblos, những người đến lượt mình lại phải chịu sự tấn công của người Apache khi sự bóc lột của người Tây Ban Nha không còn gì để buôn bán. Đồng thời, tất cả người dân bản địa đang bị tàn phá bởi những căn bệnh mà họ không có khả năng miễn dịch. Ngoài ra còn có áp lực từ Ute và Comanche, những người đang di chuyển về phía nam vào khu vực do Apache nắm giữ trước đây. Bằng chứng tài liệu cho thấy rằng người Tây Ban Nha đang trang bị vũ khí cho Comanche để hỗ trợ những nỗ lực không thành công của họ nhằm khuất phục và kiểm soát người Apache.

Mescalero nhanh chóng đón ngựatừ người Tây Ban Nha, khiến việc săn bắn, buôn bán và đột kích của họ trở nên dễ dàng hơn rất nhiều. Họ cũng vay mượn thông lệ buôn bán nô lệ của người Tây Ban Nha và do đó đã trao cho người Tây Ban Nha một vũ khí để sử dụng chống lại họ trong đó thực dân Tây Ban Nha, trong khi bắt nô lệ từ những người Apache bị bắt giữ, khiến người Pueblos lo sợ rằng họ sẽ là những nô lệ tiếp theo mà người Apache tìm kiếm. Trên thực tế, người Apache bắt đầu phụ thuộc ít hơn vào thương mại với Pueblos và nhiều hơn vào các cuộc tấn công chống lại thực dân Tây Ban Nha.

Bất chấp chính sách của Tây Ban Nha là khiến các bộ lạc đọ sức với nhau, các bộ lạc sau này đã liên kết với nhau vào năm 1680 trong Cuộc nổi dậy Pueblo và thành công đánh đuổi người Tây Ban Nha khỏi New Mexico. Nhiều người Puebloan, những người đã chạy trốn khỏi Tây Ban Nha bằng cách đến sống với Apache và Navajo, đã trở về nhà và có vẻ như mô hình cũ hơn về săn bắn ở Đồng bằng và buôn bán của người Puebloan đã được khôi phục. Năm 1692, những người thuộc địa trở lại và tốc độ chiến tranh với Apache ngày càng nhanh.

Lịch sử của thế kỷ 18 và đầu thế kỷ 19 được viết bằng máu và những lời hứa không thành. Sự phản bội tràn lan và các hiệp ước hòa bình không đáng để viết ra chúng. Mescalero thường được gọi là "kẻ thù, ngoại đạo, Apache" và bị đổ lỗi cho mọi thảm họa thực tế xảy ra với thực dân Tây Ban Nha. Ảnh hưởng thực sự của Tây Ban Nha là tối thiểu và Mexico vẫn chưa phải là một quốc gia độc lập. Biên giới phía bắc của Tân Tây Ban Nha được giao cho một số binh lính củatài sản, một quân đội được cung cấp và huấn luyện không đầy đủ, những thương nhân đánh thuê, những nhóm truyền giáo Công giáo ghen tị và những thường dân gan dạ đang cố gắng giành giật cuộc sống từ vùng đất không thể tha thứ. Giữa lúc này, các Nhiếp chính Tây Ban Nha nhất quyết coi người Apache như một nhóm người thống nhất khi họ có rất nhiều nhóm, mỗi nhóm nằm dưới sự kiểm soát trên danh nghĩa của một người đứng đầu; một hiệp ước được ký kết với một người đứng đầu như vậy không ràng buộc ai với hòa bình, bất chấp những mong muốn ngược lại của người Tây Ban Nha.

Năm 1821, Mexico giành độc lập khỏi Tây Ban Nha và Kế thừa vấn đề Apache—ít nhất là trong vài thập kỷ. Chế độ nô lệ, về phía tất cả các bên, và nợ nần đạt đến đỉnh điểm trong thời kỳ này. Đến năm 1846, Tướng Stephen Watts Kearney đã nắm quyền kiểm soát các phần cực bắc của biên giới Mexico và thành lập trụ sở chính tại Pháo đài Marcy ở Santa Fe, New Mexico. Hiệp ước Guadelupe Hidalgo năm 1848 chính thức nhượng lại phần lớn khu vực ngày nay là Tây Nam Hoa Kỳ cho Hoa Kỳ và nhiều phần khác được bổ sung vào năm 1853 với Mua Gadsden, chuyển giao "vấn đề Apache" cho Hoa Kỳ. Hiệp ước năm 1848 đảm bảo sự bảo vệ của những người thuộc địa khỏi người da đỏ, Mescalero; không có đề cập đến quyền của Ấn Độ. Quốc hội, vào năm 1867, đã bãi bỏ chế độ nô lệ ở New Mexico, và Nghị quyết chung năm 1868 (65) cuối cùng đã chấm dứt chế độ nô lệ và nô lệ. Tuy nhiên, vấn đề về Apache vẫn còn.

Mescalero đã từngbị vây bắt (thường xuyên) và bị giữ (không thường xuyên) tại Bosque Redondo ở Fort Sumner, New Mexico, kể từ năm 1865, mặc dù các đặc vụ quân đội phụ trách họ liên tục phàn nàn rằng họ đến và đi với tần suất đáng báo động. Bốn thế kỷ gần như liên tục xảy ra xung đột và tàn phá bởi bệnh tật cùng với việc mất đi căn cứ trên đất liền đã duy trì tất cả chúng đã kết hợp lại để giảm Mescalero thành một số ít đáng thương vào thời điểm khu bảo tồn của chúng được thành lập.

Cuối những năm 1870 cho đến những năm đầu của thế kỷ 20 là thời kỳ đặc biệt khó khăn vì không có đủ thức ăn, chỗ ở và quần áo. Bất chấp sự đau khổ của bản thân, họ đã chấp nhận "người thân" của mình, đầu tiên là người Lipan và sau đó là người Chiricahua, vào sự bảo lưu của họ. Đến những năm 1920, mức sống đã có một sự cải thiện nhỏ nhưng đáng kể, mặc dù những nỗ lực biến Mescalero thành nông dân chưa bao giờ thành công. Đạo luật Tổ chức lại Ấn Độ năm 1934 cho thấy người Mescalero háo hức và hoàn toàn có thể nắm quyền kiểm soát cuộc sống của chính họ, một cuộc chiến mà họ vẫn tiến hành thông qua các tòa án ngày nay về các vấn đề sử dụng đất, quyền sử dụng nước, quyền tài phán hợp pháp và quyền giám hộ. Mặc dù đấu trường của cuộc chiến sinh tồn đã chuyển từ cưỡi ngựa sang máy bay Bộ lạc thường xuyên thực hiện các chuyến đi tới Washington, nhưng người Apache vẫn là những kẻ thù đáng gờm.