Coronado's expeditie van 1540 door Centraal-Mexico en het hedendaagse Amerikaanse zuidwesten stelde vast dat er Querechos waren, waarvan algemeen wordt aangenomen dat ze afstammen van de Oost-Apache, in de Llano Estacado, een uitgestrekt vlaktegebied in Oost-Nieuw-Mexico, West-Texas en het zuidwesten van Oklahoma. De Querechos werden beschreven als groot en intelligent; ze woonden in tenten, waarvan werd gezegd dat ze leken op die van deArabieren, en volgden de bizonkuddes, waarvan ze voedsel, brandstof, werktuigen, kleding en tipibedekkingen haalden - dit alles werd vervoerd met behulp van honden en de travois. Deze Querechos dreven handel met de agrarische Puebloaanse volkeren. Aanvankelijk was het contact vreedzaam, maar halverwege de zeventiende eeuw kwam het tot een totale oorlog tussen de Spanjaarden en de Apache. Tijdens de zeventiende eeuw werd de Spaanse suzereiniteitin het zuidwesten werd opgelegd met vaak onmogelijke eisen aan de Pueblo's, die op hun beurt het slachtoffer werden van invallen van de Apache's toen er door de Spaanse uitbuiting niets meer te verhandelen viel. Tegelijkertijd werden alle inheemse volken gedecimeerd door ziekten waartegen ze geen immuniteit hadden. Er was ook druk van de Ute en Comanche die zuidwaarts trokken in het gebied dat voorheen in handen was vanBewijsmateriaal suggereert dat de Spanjaarden Comanche bewapenden om te helpen bij hun onsuccesvolle pogingen om de Apache te onderwerpen en te controleren.

De Mescalero pikten al snel paarden op van de Spanjaarden, wat hun jacht, handel en plundertochten oneindig veel gemakkelijker maakte. Ze leenden ook de Spaanse praktijk van slavenhandel en gaven de Spanjaarden zo een wapen om tegen hen te gebruiken. De Spaanse kolonisten namen namelijk slaven van Apache gevangenen, wat bij de Pueblos de angst opwekte dat zij de volgende slaven zouden zijn die de Apache zochten. In feite waren deDe Apache begonnen minder te vertrouwen op de handel met de Pueblos en meer op rooftochten tegen de Spaanse kolonisten.

Ondanks het Spaanse beleid om stammen tegen elkaar op te zetten, verenigden deze zich in 1680 in de Pueblo Opstand en verwijderden de Spanjaarden met succes uit Nieuw-Mexico. Veel Puebloanen, die de Spanjaarden waren ontvlucht door bij de Apache en Navajo te gaan wonen, keerden terug naar huis en het lijkt erop dat het oudere patroon van jagen op de Vlakten en handel drijven met de Pueblo's werd hersteld. In 1692 keerden de kolonisten terug enging de oorlog met Apache steeds sneller.

De geschiedenis van de achttiende en vroege negentiende eeuw is geschreven in bloed en gebroken beloften. Verraad tierde welig en vredesverdragen waren de inkt niet waard die nodig was om ze te schrijven. Mescalero werden stelselmatig "de vijand, heiden, Apache" genoemd en kregen de schuld van vrijwel elke ramp die de Spaanse kolonisten overkwam. Het werkelijke effect van Spanje was minimaal en Mexico was nog nietDe noordelijke grens van Nieuw-Spanje werd toevertrouwd aan een paar fortuinlijke soldaten, een onvoldoende bevoorraad en getraind leger, handelaren op huurbasis, jaloerse katholieke missionarissen en onverschrokken burgers die probeerden te overleven op het meedogenloze land. Te midden van dit alles stonden de Spaanse regenten erop om de Apache als één groep mensen te behandelen, terwijl ze heel erg verschillend waren.veel verschillende bendes, elk onder de nominale controle van een hoofdman; een verdrag getekend met zo'n hoofdman verbond niemand tot vrede, ondanks Spaanse wensen van het tegendeel.

In 1821 werd Mexico onafhankelijk van Spanje en erfde het Apache-probleem - althans voor een paar decennia. Slavernij, van alle partijen, en schuldhorigheid bereikten hun hoogtepunt in deze periode. In 1846 had Gen. Stephen Watts Kearney de controle over de meest noordelijke delen van de Mexicaanse grens overgenomen en vestigde het hoofdkwartier in Fort Marcy in Santa Fe, New Mexico. Het Verdrag vanGuadelupe Hidalgo in 1848 droeg formeel grote delen van wat nu het Amerikaanse zuidwesten is over aan de Verenigde Staten en in 1853 kwam daar nog meer bij met de Gadsden Purchase, waarmee "het Apache-probleem" werd overgedragen aan de Verenigde Staten. Het verdrag van 1848 garandeerde de kolonisten bescherming tegen Indianen, de Mescalero; er werd niets gezegd over de rechten van Indianen. In 1867 schafte het Congres de peonage in New Mexico af en werd er een overeenkomst gesloten met de Verenigde Staten.1868 Joint Resolution (65) maakte eindelijk een einde aan slavernij en slavernij. Het Apache probleem bleef echter bestaan.

Sinds 1865 werden de Mescalero (vaak) opgepakt en (zelden) vastgehouden in het Bosque Redondo van Fort Sumner, New Mexico, hoewel de legeragenten die de leiding over hen hadden voortdurend klaagden dat ze met alarmerende regelmaat kwamen en gingen. Vier eeuwen van bijna voortdurende conflicten en decimering door ziekte, samen met het verlies van de landbasis die hen in leven had gehouden, zorgden er samen voor dat de Mescalero's steeds kleiner werden.Mescalero tot een armzalig klein aantal tegen de tijd dat hun reservaat werd opgericht.

De late jaren 1870 tot de tienerjaren van de twintigste eeuw waren een bijzonder moeilijke tijd, vanwege onvoldoende voedsel, onderdak en kleding. Ondanks hun eigen lijden accepteerden ze hun "verwanten", eerst de Lipan en later de Chiricahua, in hun reservaat. Tegen de jaren 1920 was er een kleine maar significante verbetering in de levensstandaard, hoewel pogingen om MescaleroDe 1934 Indian Reorganization Act vond de Mescalero gretig en volledig in staat om de controle over hun eigen leven op zich te nemen, een strijd die ze vandaag de dag nog steeds voeren via de rechtbanken over kwesties als landgebruik, waterrechten, wettelijke jurisdictie en voogdij. Hoewel de arena van de strijd om te overleven is verschoven van de rug van paarden naar een vliegtuig van de stam dat regelmatig uitstapjes maakt naar Washington, is deApache zijn nog steeds geduchte vijanden.