Ang ekspedisyon ni Coronado noong 1540 sa gitnang Mexico at sa kontemporaryong American Southwest ay nabanggit na mayroong mga Querecho, karaniwang kinikilala na ninuno ng Silangang Apache, sa Llano Estacado, isang malawak na lugar sa kapatagan ng silangang New Mexico, kanlurang Texas, at timog-kanluran ng Oklahoma . Ang mga Querecho ay inilarawan bilang matangkad at matalino; nanirahan sila sa mga tolda, sinasabing katulad ng mga Arabo, at sinundan ang mga kawan ng bison, kung saan nakakuha sila ng pagkain, panggatong, kagamitan, damit, at mga takip sa tipi—na lahat ay dinadala gamit ang mga aso at travois. Ang mga Querecho na ito ay nakipagkalakalan sa mga agrikultural na mamamayang Puebloan. Ang unang pakikipag-ugnayan ay mapayapa, ngunit noong kalagitnaan ng ikalabing pitong siglo ay nagkaroon ng todo-digma sa pagitan ng mga Espanyol at Apache. Noong ikalabing pitong siglo, ang pananakop ng mga Espanyol sa Timog-Kanluran ay ipinapatupad na may kadalasang imposibleng mga kahilingan sa mga Pueblos na, sa turn, ay natagpuan ang kanilang mga sarili na sumailalim sa mga pagsalakay ng Apachean nang ang pagsasamantala ng mga Espanyol ay walang naiwang ikalakal. Kasabay nito, ang lahat ng mga katutubong tao ay nawawasak ng mga sakit kung saan wala silang kaligtasan sa sakit. Nagkaroon din ng panggigipit mula sa Ute at Comanche na lumilipat patimog sa lugar na dating hawak ng Apache. Ang ebidensyang dokumentaryo ay nagpapahiwatig na ang mga Espanyol ay nag-aarmas kay Comanche upang tumulong sa kanilang hindi matagumpay na pagsisikap na supilin at kontrolin ang Apache.

Mabilis na nakapulot ng mga kabayo ang Mescaleromula sa mga Espanyol, na ginagawang mas madali ang kanilang pangangaso, pangangalakal, at pagsalakay. Hiniram din nila ang kasanayan ng mga Espanyol sa pangangalakal ng mga alipin at sa gayon ay binigyan ang mga Espanyol ng sandata na gagamitin laban sa kanila sa mga kolonyalistang Espanyol, habang kumukuha ng mga alipin mula sa mga bihag ng Apache, ay nagdulot ng takot sa Pueblos na sila ang susunod na mga alipin na hinahanap ng Apache. Sa katunayan, ang Apache ay nagsimulang umasa nang kaunti sa pakikipagkalakalan sa Pueblos at higit pa sa mga pagsalakay laban sa mga kolonyalistang Espanyol.

Sa kabila ng patakaran ng Espanyol sa pag-aaway ng mga tribo sa isa't isa, ang huli ay nagsama-sama noong 1680 sa Pueblo Revolt at matagumpay na inalis ang mga Espanyol mula sa New Mexico. Maraming mga Puebloan na tao, na tumakas sa mga Espanyol sa pamamagitan ng pagpunta upang manirahan kasama ang Apache at Navajo, ay umuwi at tila ang mas lumang pattern ng Plains hunting at Puebloan trading ay naibalik. Noong 1692 bumalik ang mga kolonista at bumilis ang takbo ng digmaan sa Apache.

Ang kasaysayan ng ikalabinwalo at unang bahagi ng ikalabinsiyam na siglo ay isinulat sa dugo at mga sinira na pangako. Laganap ang pagtataksil at ang mga kasunduang pangkapayapaan ay hindi katumbas ng tinta na kailangan para isulat ang mga ito. Ang Mescalero ay karaniwang tinutukoy bilang "kaaway, pagano, Apache" at sinisisi sa halos lahat ng sakuna na sinapit ng mga kolonyalistang Espanyol. Ang tunay na epekto ng Espanya ay minimal at ang Mexico ay hindi pa isang malayang bansa. Ang hilagang hangganan ng New Spain ay ipinagkatiwala sa ilang sundalo ngkayamanan, isang militar na kulang sa suplay at sinanay, mga mersenaryong mangangalakal, mga naninibugho na hanay ng mga misyonerong Katoliko, at matatapang na sibilyan na nagsisikap na agawin ang buhay mula sa lupaing walang patawad. Sa gitna nito, iginiit ng mga Spanish Regent na ituring ang Apache bilang isang pinag-isang grupo ng mga tao noong sila ay napakaraming banda, bawat isa ay nasa ilalim ng nominal na kontrol ng isang pinuno; ang isang kasunduan na nilagdaan sa gayong pinuno ay hindi nagbubuklod sa sinuman sa kapayapaan, sa kabila ng kabaligtaran ng mga Kastila.

Noong 1821 naging independyente ang Mexico mula sa Spain at Namana ang problema sa Apache—kahit ilang dekada man lang. Ang pang-aalipin, sa bahagi ng lahat ng partido, at ang utang ng mga tao ay umabot sa tugatog nito sa panahong ito. Noong 1846, nakontrol na ni Gen. Stephen Watts Kearney ang pinakahilagang bahagi ng hangganan ng Mexico at itinatag ang punong-tanggapan sa Fort Marcy sa Santa Fe, New Mexico. Ang Treaty of Guadelupe Hidalgo noong 1848 ay pormal na nagbigay ng malaking bahagi ng ngayon ay American Southwest sa Estados Unidos at higit pa ang idinagdag noong 1853 sa Gadsden Purchase, na inilipat ang "problema ng Apache" sa Estados Unidos. Ginagarantiyahan ng kasunduan noong 1848 ang proteksyon ng mga kolonista mula sa mga Indian, ang Mescalero; walang binanggit na karapatan ng mga Indian. Inalis ng Kongreso, noong 1867, ang peonage sa New Mexico, at ang 1868 Joint Resolution (65) sa wakas ay nagwakas sa pagkaalipin at pang-aalipin. Ang problema sa Apache ay nanatili, gayunpaman.

Mescalero noonpinagsama-sama (madalas) at gaganapin (madalang) sa Bosque Redondo ng Fort Sumner, New Mexico, mula noong 1865, kahit na ang mga ahente ng hukbo na namamahala sa kanila ay patuloy na nagrereklamo na sila ay dumating at pumunta nang may nakababahala na dalas. Apat na siglo ng halos patuloy na salungatan at pagkawasak ng sakit kasama ang pagkawala ng base ng lupa na nagpapanatili sa kanilang lahat ay pinagsama upang mabawasan ang Mescalero sa kaawa-awang iilan sa oras na maitatag ang kanilang reserbasyon.

Ang huling bahagi ng 1870s hanggang sa mga kabataan ng ikadalawampu Siglo ay isang partikular na mahirap na panahon, dahil sa hindi sapat na pagkain, tirahan, at pananamit. Sa kabila ng kanilang sariling pagdurusa, tinanggap nila ang kanilang "mga kamag-anak," una ang Lipan at kalaunan ang Chiricahua, sa kanilang reserbasyon. Pagsapit ng 1920s nagkaroon ng maliit ngunit makabuluhang pagpapabuti sa antas ng pamumuhay, kahit na ang mga pagtatangka sa paggawa ng mga magsasaka sa Mescalero ay hindi kailanman nagtagumpay. Natuklasan ng 1934 Indian Reorganization Act na ang Mescalero ay sabik at ganap na nakaya na magkaroon ng kontrol sa kanilang sariling buhay, isang labanan na ginagawa pa rin nila sa pamamagitan ng mga korte ngayon sa mga isyu ng paggamit ng lupa, mga karapatan sa tubig, legal na hurisdiksyon, at wardship. Bagama't ang arena ng paglaban para sa kaligtasan ay lumipat mula sa likod ng kabayo patungo sa isang Tribal plane na madalas na bumibiyahe sa Washington, ang Apache ay matitinding kalaban pa rin.