L'expedició de Coronado de 1540 pel centre de Mèxic i cap al sud-oest americà contemporani va assenyalar que hi havia querechos, generalment reconeguts com a ancestrals dels apatxes orientals, al Llano Estacado, una àmplia zona de planes de l'est de Nou Mèxic, l'oest de Texas i el sud-oest d'Oklahoma. . Els Querechos van ser descrits com a alts i intel·ligents; vivien en tendes, que es deia que eren com les dels àrabs, i seguien els ramats de bisons, dels quals asseguraven menjar, combustible, estris, roba i cobertes de tipis, tot això es transportava amb gossos i travois. Aquests querechos comerciaven amb els pobles agrícoles dels pobles. El contacte inicial va ser pacífic, però a mitjans del segle XVII hi va haver una guerra total entre els espanyols i els apatxes. Durant el segle XVII, la sobirania espanyola al sud-oest s'estava fent complir amb demandes sovint impossibles als Pueblos que, al seu torn, es van trobar subjectes a les incursions dels apatxes quan l'explotació espanyola no deixava res per al comerç. Al mateix temps, tots els nadius estaven sent delmats per malalties per a les quals no tenien immunitat. També hi va haver pressió per part dels Ute i els Comanches que es desplaçaven cap al sud cap a l'àrea que abans ocupava Apache. Les proves documentals suggereixen que els espanyols estaven armant comanches per ajudar-los en els seus esforços infructuosos per sotmetre i controlar els apatxes.

El Mescalero va agafar ràpidament cavallsdels espanyols, facilitant infinitament la seva caça, el comerç i les incursions. També van prendre prestada la pràctica espanyola del tràfic d'esclaus i així van donar als espanyols una arma per utilitzar-los contra ells, ja que els colons espanyols, mentre prenien esclaus dels apatxes captius, van fer temer als pobles que fossin els propers esclaus que els apatxes buscaven. De fet, els apatxes van començar a dependre menys del comerç amb Pueblos i més de les incursions contra els colons espanyols.

Malgrat la política espanyola d'oposar les tribus les unes a les altres, aquestes últimes es van unir el 1680 a la revolta dels pobles i van treure amb èxit els espanyols de Nou Mèxic. Molts pobles, que havien fugit dels espanyols anant a viure amb apatxes i navajos, van tornar a casa i sembla que es va restablir el patró més antic de la caça de les planes i el comerç dels pobles. El 1692 els colons van tornar i el ritme de la guerra amb els apatxes es va accelerar.

La història del segle XVIII i principis del XIX va ser escrita amb sang i promeses incomplertes. La traïció era desenfrenada i els tractats de pau no van valer la tinta necessària per escriure'ls. A Mescalero se'ls referia habitualment com "l'enemic, el pagan, l'apatxe" i se'ls culpava pràcticament de tots els desastres que van patir els colons espanyols. L'efecte real d'Espanya va ser mínim i Mèxic encara no era un país independent. La frontera nord de Nova Espanya va ser confiada a uns quants soldats defortuna, un militar inadequat i entrenat, comerciants mercenaris, grups gelosos de missioners catòlics i civils intrèpids que intenten guanyar-se la vida d'una terra implacable. Enmig d'això, els regents espanyols van insistir a tractar els apatxes com un grup unificat de persones quan eren molt diverses bandes, cadascuna sota el control nominal d'un cap; un tractat signat amb un cap així no lligava ningú a la pau, malgrat els desitjos espanyols en contra.

El 1821 Mèxic es va independitzar d'Espanya i va heretar el problema dels apatxes, almenys durant un parell de dècades. L'esclavitud, per part de totes les parts, i el peonatge per deutes van assolir el seu apogeu durant aquest període. El 1846, el general Stephen Watts Kearney havia pres el control de les parts més al nord de la frontera mexicana i havia establert la seu a Fort Marcy a Santa Fe, Nou Mèxic. El Tractat de Guadalupe Hidalgo el 1848 va cedir formalment grans porcions del que ara és el sud-oest americà als Estats Units i es va afegir més el 1853 amb la Compra de Gadsden, transferint "el problema Apache" als Estats Units. El tractat de 1848 garantia als colons la protecció dels indis, els Mescalero; no es parlava dels drets dels indis. El Congrés, el 1867, va abolir el peonatge a Nou Mèxic, i una resolució conjunta de 1868 (65) va acabar finalment amb l'esclavitud i l'esclavitud. El problema d'Apache es va mantenir, però.

Mescalero havia estatatropellats (freqüentment) i detinguts (poques vegades) al Bosque Redondo de Fort Sumner, Nou Mèxic, des de 1865, tot i que els agents de l'exèrcit al seu càrrec es queixaven contínuament que anaven i venien amb una freqüència alarmant. Quatre segles de conflicte gairebé constant i delmat per malalties, juntament amb la pèrdua de la base terrestre que els havia sustentat a tots, es van combinar per reduir els Mescalero a uns pocs lamentables quan es va establir la seva reserva.

Des de finals de la dècada de 1870 fins a l'adolescència del segle XX va ser una època especialment difícil, a causa de la manca d'alimentació, refugi i roba. Malgrat el seu propi patiment, van acceptar els seus "parents", primer els Lipan i després els Chiricahua, a la seva reserva. A la dècada de 1920 es va produir una petita però significativa millora del nivell de vida, tot i que els intents de fer pagesos de Mescalero mai no han tingut èxit. La Llei de reorganització de l'Índia de 1934 va trobar els Mescalero ansiosos i plenament capaços d'assumir el control de les seves pròpies vides, una lluita que encara fan avui als tribunals sobre qüestions d'ús de la terra, drets d'aigua, jurisdicció legal i tutela. Tot i que l'escenari de la lluita per la supervivència ha passat del cavall a un avió tribal que fa viatges freqüents a Washington, els apatxes segueixen sent enemics formidables.