Ekspedisi Coronado pada tahun 1540 melalui Meksiko tengah dan ke Barat Daya Amerika kontemporer mencatat bahwa ada Querecho, yang secara umum diakui sebagai nenek moyang Apache Timur, di Llano Estacado, sebuah wilayah dataran luas di timur New Mexico, Texas barat, dan barat daya Oklahoma. Querecho digambarkan sebagai orang yang tinggi dan cerdas; mereka tinggal di tenda-tenda, yang konon mirip dengan tenda-tendaOrang-orang Arab, dan mengikuti kawanan bison, yang darinya mereka mendapatkan makanan, bahan bakar, peralatan, pakaian, dan penutup tipi-semuanya diangkut dengan menggunakan anjing dan para travois. Para Querecho ini berdagang dengan orang-orang Puebloan yang bertani. Kontak awal berlangsung damai, tetapi pada pertengahan abad ke-17 terjadi peperangan habis-habisan antara Spanyol dan Apache. Selama abad ke-17, suzerainty SpanyolDi Barat Daya, kebijakan ini diberlakukan dengan tuntutan yang sering kali tidak mungkin dipenuhi oleh Pueblos yang, pada gilirannya, mendapati diri mereka menjadi sasaran serangan Apache ketika eksploitasi Spanyol tidak menyisakan apa pun untuk diperdagangkan. Pada saat yang sama, semua penduduk asli dihancurkan oleh penyakit yang tidak dapat diatasi dengan imunitas. Ada juga tekanan dari Ute dan Comanche yang bergerak ke arah selatan ke wilayah yang sebelumnya dikuasai olehBukti dokumenter menunjukkan bahwa Spanyol mempersenjatai Comanche untuk membantu upaya mereka yang gagal untuk menaklukkan dan mengendalikan Apache.

Suku Mescalero dengan cepat mengambil kuda-kuda dari Spanyol, membuat perburuan, perdagangan, dan perampokan mereka menjadi jauh lebih mudah. Mereka juga meminjam praktik perdagangan budak Spanyol dan dengan demikian memberikan senjata kepada Spanyol untuk digunakan melawan mereka karena para penjajah Spanyol, ketika mengambil budak dari tawanan Apache, menimbulkan rasa takut pada Pueblo bahwa mereka akan menjadi budak berikutnya yang dicari oleh suku Apache.Suku Apache mulai mengurangi ketergantungannya pada perdagangan dengan Pueblos dan lebih mengandalkan serangan terhadap penjajah Spanyol.

Terlepas dari kebijakan Spanyol yang mengadu domba suku-suku, suku-suku tersebut bergabung bersama pada tahun 1680 dalam Pemberontakan Pueblo dan berhasil mengusir Spanyol dari New Mexico. Banyak orang Pueblo, yang telah melarikan diri dari Spanyol dengan pergi untuk tinggal bersama Apache dan Navajo, kembali ke kampung halaman mereka, dan tampaknya pola perburuan di dataran tinggi dan perdagangan Pueblo yang lebih tua telah diterapkan kembali. Pada tahun 1692, para penjajah kembali danlaju perang dengan Apache semakin cepat.

Sejarah abad ke-18 dan awal abad ke-19 ditulis dengan darah dan janji-janji yang diingkari. Pengkhianatan merajalela dan perjanjian perdamaian tidak sebanding dengan tinta yang dibutuhkan untuk menuliskannya. Mescalero secara rutin disebut sebagai "musuh, kafir, Apache" dan dipersalahkan atas hampir semua bencana yang menimpa para penjajah Spanyol. Pengaruh nyata Spanyol sangat minim dan Meksiko belumPerbatasan utara Spanyol Baru dipercayakan kepada beberapa prajurit yang beruntung, militer yang tidak cukup dipasok dan dilatih, pedagang bayaran, sekelompok misionaris Katolik yang cemburu, dan warga sipil pemberani yang mencoba merebut kehidupan dari tanah yang tak kenal ampun. Di tengah-tengah hal tersebut, Bupati Spanyol bersikeras memperlakukan suku Apache sebagai kelompok orang yang bersatu ketika mereka sangatbanyak beberapa kelompok, masing-masing di bawah kendali nominal seorang kepala suku; perjanjian yang ditandatangani dengan kepala suku tersebut tidak mengikat siapa pun untuk berdamai, meskipun Spanyol menginginkan sebaliknya.

Pada tahun 1821 Meksiko merdeka dari Spanyol dan mewarisi masalah Apache-setidaknya selama beberapa dekade. Perbudakan, dari semua pihak, dan utang piutang mencapai puncaknya selama periode ini. Pada tahun 1846, Jenderal Stephen Watts Kearney telah menguasai bagian paling utara perbatasan Meksiko dan mendirikan markas besar di Fort Marcy di Santa Fe, New Mexico. PerjanjianGuadelupe Hidalgo pada tahun 1848 secara resmi menyerahkan sebagian besar wilayah yang sekarang menjadi Barat Daya Amerika kepada Amerika Serikat dan lebih banyak lagi yang ditambahkan pada tahun 1853 dengan Pembelian Gadsden, yang mengalihkan "masalah Apache" kepada Amerika Serikat. Perjanjian tahun 1848 menjamin perlindungan koloni dari orang Indian, Mescalero; tidak ada penyebutan hak-hak orang Indian. Kongres, pada tahun 1867, menghapuskan peonage di New Mexico, dan sebuahResolusi Bersama 1868 (65) akhirnya mengakhiri perbudakan dan perbudakan, namun masalah Apache masih ada.

Mescalero telah dikumpulkan (sering) dan ditahan (jarang) di Bosque Redondo di Fort Sumner, New Mexico, sejak tahun 1865, meskipun agen militer yang bertanggung jawab atas mereka terus mengeluh bahwa mereka datang dan pergi dengan frekuensi yang mengkhawatirkan.Mescalero menjadi beberapa orang yang menyedihkan pada saat reservasi mereka dibuat.

Akhir tahun 1870-an hingga remaja abad ke-20 adalah masa yang sangat sulit, karena makanan, tempat tinggal, dan pakaian yang tidak memadai. Meskipun menderita, mereka menerima "kerabat" mereka, pertama-tama orang Lipan dan kemudian orang Chiricahua, ke dalam reservasi mereka. Pada tahun 1920-an, terjadi peningkatan kecil namun signifikan dalam standar kehidupan, meskipun upaya untuk membuat MescaleroUndang-Undang Reorganisasi Indian tahun 1934 membuat suku Mescalero bersemangat dan sepenuhnya mampu mengambil alih kendali atas kehidupan mereka sendiri, sebuah perjuangan yang masih mereka lakukan melalui pengadilan hingga saat ini dalam isu-isu penggunaan lahan, hak atas air, yurisdiksi hukum, dan perwalian. Meskipun arena pertarungan untuk bertahan hidup telah beralih dari menunggang kuda ke pesawat suku yang sering melakukan perjalanan ke Washington, Amerika Serikat, namun perjuangan mereka untuk bertahan hidup masih terus berlanjut hingga saat ini.Apache masih merupakan musuh yang tangguh.