Coronados ekspedisjon fra 1540 gjennom det sentrale Mexico og inn i det moderne amerikanske sørvesten bemerket at det fantes Querechos, generelt anerkjent for å være forfedre til Eastern Apache, på Llano Estacado, et stort sletteområde i østlige New Mexico, vestlige Texas og sørvest i Oklahoma . Querechoene ble beskrevet som høye og intelligente; de bodde i telt, som sies å være som arabere, og fulgte bisonflokkene, hvorfra de sikret mat, drivstoff, redskaper, klær og tipi-trekk – som alt ble fraktet med hunder og travois. Disse Querechos handlet med landbruks-puebloan-folk. Den første kontakten var fredelig, men på midten av det syttende århundre var det en fullstendig krig mellom spanjolene og apachene. I løpet av det syttende århundre ble spansk overherredømme i sørvest håndhevet med ofte umulige krav til Pueblos, som på sin side ble utsatt for apachiske raid da spansk utnyttelse ikke ga noe å handle. Samtidig ble alle innfødte desimert av sykdommer som de ikke hadde immunitet mot. Det var også press fra Ute og Comanche som beveget seg sørover inn i området tidligere holdt av Apache. Dokumentarbevis tyder på at spanjolene bevæpnet Comanche for å hjelpe i deres mislykkede forsøk på å underlegge og kontrollere Apache.

Mescaleroen plukket raskt opp hesterfra spanjolene, noe som gjør deres jakt, handel og raid uendelig enklere. De lånte også den spanske praksisen med slavehandel og ga dermed spanjolene et våpen å bruke mot dem ved at spanske kolonister, mens de tok slaver fra Apache-fanger, reiste frykt i Pueblos for at de ville bli de neste slavene Apache søkte. Faktisk begynte apachene å stole mindre på handel med Pueblos og mer på raid mot spanske kolonister.

Til tross for den spanske politikken med å sette stammene opp mot hverandre, slo sistnevnte seg sammen i 1680 i Pueblo-opprøret og fjernet med hell spanjolene fra New Mexico. Mange Puebloan-folk, som hadde flyktet fra spanjolene ved å bo hos Apache og Navajo, vendte hjem og det ser ut til at det eldre mønsteret med Plains-jakt og Puebloan-handel ble gjenopprettet. I 1692 kom kolonistene tilbake og krigstakten med Apache ble raskere.

Historien til det attende og tidlige nittende århundre ble skrevet i blod og brutte løfter. Forræderi var utbredt og fredsavtaler var ikke verdt blekket som var nødvendig for å skrive dem. Mescalero ble rutinemessig omtalt som "fienden, hedningene, Apache" og fikk skylden for praktisk talt hver eneste katastrofe som rammet spanske kolonister. Den virkelige effekten av Spania var minimal og Mexico var ennå ikke et selvstendig land. Den nordlige grensen til New Spain ble betrodd noen få soldater fraformue, et utilstrekkelig forsynt og trent militær, leiesoldater, sjalu sett med katolske misjonærer og uredde sivile som prøver å fravriste et levebrød fra utilgivelig land. Midt i dette insisterte spanske regenter på å behandle Apache som en samlet gruppe mennesker da de var veldig mange band, hver under nominell kontroll av en sjef; en traktat signert med en slik overmann bandt ingen til fred, til tross for spanske ønsker om det motsatte.

I 1821 ble Mexico uavhengig av Spania og arvet Apache-problemet – i det minste i et par tiår. Slaveri, fra alle parters side, og gjeldspeonasje nådde sitt høydepunkt i denne perioden. I 1846 hadde general Stephen Watts Kearney tatt kontroll over de nordligste delene av den meksikanske grensen og etablert hovedkvarter ved Fort Marcy i Santa Fe, New Mexico. Guadelupe Hidalgo-traktaten i 1848 avstod formelt store deler av det som nå er det amerikanske sørvesten til USA, og mer ble lagt til i 1853 med Gadsden-kjøpet, og overførte "Apache-problemet" til USA. Traktaten fra 1848 garanterte kolonister beskyttelse mot indianere, Mescalero; det var ingen omtale av indiske rettigheter. Kongressen, i 1867, avskaffet peonage i New Mexico, og en felles resolusjon fra 1868 (65) gjorde til slutt slutt på trelldom og slaveri. Apache-problemet gjensto imidlertid.

Mescalero hadde værtsamlet (ofte) og holdt (sjeldent) ved Bosque Redondo i Fort Sumner, New Mexico, siden 1865, selv om hæragenter med ansvar for dem kontinuerlig klaget over at de kom og gikk med alarmerende hyppighet. Fire århundrer med nesten konstant konflikt og desimering på grunn av sykdom sammen med tapet av landbasen som hadde opprettholdt dem alle sammen for å redusere Mescalero til et ynkelig fåtal da reservasjonen deres ble etablert.

Sent på 1870-tallet gjennom tenårene i det tjuende århundre var en spesielt vanskelig tid på grunn av utilstrekkelig mat, husly og klær. Til tross for sin egen lidelse, aksepterte de sine "slektninger", først Lipan og senere Chiricahua, inn på reservatet deres. På 1920-tallet var det en liten, men betydelig forbedring i levestandarden, selv om forsøk på å gjøre Mescalero-bønder aldri har lyktes. Den indiske omorganiseringsloven fra 1934 fant Mescalero ivrige og fullt i stand til å ta kontroll over sine egne liv, en kamp de fortsatt fører gjennom domstolene i dag i spørsmål om landbruk, vannrettigheter, juridisk jurisdiksjon og vakthold. Selv om arenaen for kampen for å overleve har flyttet seg fra hesteryggen til et stammefly som tar hyppige turer til Washington, er Apache fortsatt formidable fiender.